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温经化瘀止痛法治疗原发性痛经的临床疗效及其对 T 细胞亚群的调控机制

2021.06.16
来源部门: 作者: 系统
 
温经化瘀止痛法治疗原发性痛经的临床疗效及其对 T 细胞亚群的调控机制
王丹丹 1,王东梅 2*,蔡平平 3,孟迎迎 4,翟凤婷 1
1.山东中医药大学,济南 2503552.山东中医药大学 附属医院,济南 2500143.山东省立医院,济南 250021 4.青岛西海岸新区中医医院,山东 青岛 266500
[摘要] 目的:观察温经化瘀止痛法对寒凝血瘀证原发性痛经(primary dysmenorrheaPD)的临床疗效,
探讨温经化瘀止痛法治疗PD 的免疫机制。方法:收集寒凝血瘀证PD 患者 108 例,按随机数字表随机分为
中药组、布洛芬组和安慰剂组,每组各 36 例。所有患者均于月经来潮前 3 d 开始给药,中药组给予中药和布洛芬缓释胶囊模拟剂治疗,布洛芬组给予布洛芬缓释胶囊和中药模拟剂治疗,安慰剂组给予中药模拟剂和布洛芬缓释胶囊模拟剂治疗,连续治疗 6 d,共治疗个月经周期,停药后随访个月经周期。观察记录各月经期间的视觉模拟评分visual analogue scoreVAS、腹痛累计时间及中医症状,流式细胞术检测患者治疗前后外周血 CD3+CD4+CD8+水平及 CD4+/CD8+结果:治疗个月经周期后,中药组和布洛芬组在降低VAS 和减少腹痛累计时间方面均优于安慰剂组P<0.01;停药后随访远期疗效,中药组显著优于布洛芬组
P<0.01。中药组降低中医症状积分总有效率为 91.43%32/35,布洛芬组总有效率为 66.67%22/33安慰剂组总有效率为 30.30%10/33,中药组疗效优于布洛芬组χ2=-2.971P<0.01,布洛芬组优于安慰剂χ2=-2.371P<0.05。与本组治疗前比较,治疗后中药组 CD3+CD4+水平及 CD4+/CD8+显著升高,CD8+水平显著降低P<0.01;与布洛芬组和安慰剂组治疗后比较,治疗后中药组 CD4+水平及CD4+/CD8+升高
P<0.05P<0.01CD8+水平降低P<0.01结论:温经化瘀止痛法能够显著减少 PD 患者的 VAS 评分和
腹痛累计时间,改善痛经症状,逆转 T 细胞亚群失调可能是其治疗寒凝血瘀证PD 的作用机制之一。
[关键词] 温经化瘀止痛法;原发性痛经;寒凝血瘀;T 细胞亚群;CD3+CD4+CD8+
[中图分类号] R22R242R2-031R287 [文献标识码] A
[doi] 10.13422/j.cnki.syfjx.20201963
 
Effect of Wenjing Huayu Zhitong Therapy in Treating Primary Dysmenorrhea and Its Regulatory Mechanisms on T Cell Subsets
WANG Dan-dan1, WANG Dong-mei2*, CAI Ping-ping3, MENG Ying-ying4, ZHAI Feng-ting1
(1. Shandong University of Traditional Chinese MedicineTCM, Jinan 250355, China; 2. Affiliated Hospital of Shandong University of TCM, Jinan 250014, China; 3. Shandong Provincial Hospital, Jinan 250021, China; 4. TCM Hospital of Huangdao District, Qingdao, Qingdao266500,China)
[Abstract] Objective: To observe the clinical efficacy of Wenjing Huayu Zhitong therapy in treating primary dysmenorrhea (PD) with cold coagulation and blood stasis, and to explore its immune mechanisms on PD. Method: The 108 PD patients with cold coagulation and blood stasis syndrome were collected and randomly divided into traditional Chinese medicine (TCM) group, ibuprofen group and placebo group according to the random number table method, with 36 cases in each group. All patients received corresponding medicines three days before menstruation. The patients in TCM group were treated with TCM and ibuprofen sustained release capsule simulator. The patients in ibuprofen group were treated with ibuprofen sustained-release capsule and TCM simulator. The patients in placebo group were treated with TCM simulator and ibuprofen sustained-release capsule simulator. Treatment lasted for 6 consecutive days for three menstrual cycles, and follow-up was conducted for three menstrual cycles after drug withdrawal. The visual analogue score (VAS), total time of abdominal pain and TCM symptom scores in each menstrual cycle were recorded. The levels of CD3+, CD4+, CD8+ and the ratio of CD4+/CD8+ in peripheral blood before and after treatment were detected by flow cytometry. Result: After treatment for three menstrual cycles, both the TCM group and ibuprofen group were better than placebo group in reducing VAS score and reducing total abdominal pain time (P<0.01). The long-term follow-up effect after drug withdrawal in TCM group was significantly better than that in ibuprofen group (P<0.01). The total effective rate was 91.43% (32/35) in TCM group, 66.67% (10/33) in ibuprofen groups, and 30.30% (10/33) in placebo group . The efficacy of the TCM

group was better than that of the ibuprofen group (χ2=-2.971, P<0.01), and the efficacy of the ibuprofen group was better than that of the placebo group (χ2=-2.371, P<0.05). After treatment, the levels of CD3+, CD4+ and CD4+/CD8+ in TCM group were significantly increased and the levels of CD8+ were decreased significantly as compared with those before treatment (P<0.01). After treatment, the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in TCM group were higher (P<0.05P<0.01) while the levels of CD8+ were significantly lower than those in ibuprofen group and placebo group (P<0.01). Conclusion: Wenjing Huayu Zhitong therapy can reduce the VAS score and accumulative time of abdominal pain, and improve the dysmenorrhea symptoms in patients with PD. Reversal of the T cell subsets disorder may be one of its mechanisms in treating PD with cold coagulation and blood stasis.
[Key words] Wenjing Huayu Zhitong therapy; primary dysmenorrhea; cold coagulation and blood stasis; T cell subsets; CD3+; CD4+; CD8+原发性痛经(PD)是妇科最常见的疼痛性疾病,多发于青春期少女,占痛经的90%以上[1]。据报道,全球约45%-90%的女性患有不同程度的痛经[2],严重者可伴头晕、恶心、呕吐等症状,甚者发生晕厥。长期严重的PD,可导致经血逆流,增加子宫内膜异位症的发生率,进而导致不孕症的发生。在美国,每年因PD导致的经济损失高达6亿工作时,20亿美元[3-4]
PD 的确切发病机制尚不明确,多数学者认为与经期子宫内膜局部前列腺素异常增高,导致子宫平滑肌
过度痉挛收缩有关。西医治疗PD 的一线药物为非甾体类抗炎药(NSAIDs,主要作用机制为抑制机体前列腺素的合成,临床疗效肯定,但仍有 18%的患者NSAIDs 治疗效果不理想,且具有胃肠道反应明显和复发率高等缺点[56]。因此,进一步深入挖掘 PD 的发病机理,探寻安全有效的治疗方法具有重要意义。本课题组前期研究证明PD 大鼠存在T 细胞亚群平衡漂移,且温经化瘀止痛法能够逆转 PD 大鼠 T 细胞亚群失衡[78]。本研究拟通过对比分析PD 患者治疗前后腹痛程度、腹痛累计时间、中医症状评分以及经期外周血 T 细胞亚群百分比的变化,进一步探索温经化瘀止痛法治疗PD 的临床疗效和免疫机制。本研究中温经化瘀止痛方剂基于通则不痛理论,在王清任《医林改错》少腹逐瘀汤的基础上加减而成,方中加重了温通活血药的分量, 具有温经活血,散瘀止痛的功效。
资料与方法
1.1 一般资料 本研究参照《医学统计方法》[9]估算得出每组病例不少于36例,三组按1:1:1设计,总样本量不少于108例。所有患者均来源于20179~20194月期间的驻济高校女大学生以及就诊于山东中医药大学附属医院妇科门诊的患者。 所有患者按随机数字表法分为中药组、布洛芬组和安慰剂组,每组各36例。中药组年龄19~29岁,平均24.20±2.63岁;病程6~156个月,平均71.40±41.32个月;有本病治疗史者14例, 无本病治疗史者21例,研究过程中脱落1例,完成35例。布洛芬组年龄20~30岁,平均(24.82±2.23)岁;病程12~168个月,平均(73.73±38.70)个月;有本病治疗史者17例,无本病治疗史者16例,研究过程中脱落3 例,完成33例。安慰剂组年龄21~29岁,平均23.97±1.74岁;病程9~156个月,平均73.73±38.70个月; 有本病治疗史者12例,无本病治疗史者21例,研究过程中脱落3例,完成33例。三组患者一般资料比较差异 无统计学意义,具有可比性。本研究已通过山东中医药大学附属医院伦理委员会伦理审查,伦理批件号2016 伦理第029)号-KY,并在中国临床试验中心注册,注册号ChiCTR1900025204
1.2 临床诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》[10]制定。①行经前后或经期出现下腹部疼痛、坠胀,伴有腰酸或其他不适。②妇科检查及B超检查生殖器官无器质性病变。
1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]及《中医妇科学》[12]中寒凝血瘀证痛经有关内容制定。主症:经前或经期小腹冷痛拒按,得热痛减。次症:①经血色黯而有瘀块,块下痛减;②经血量少或经行不畅;③面色青白;④畏寒肢冷;⑤恶心呕吐;⑥腹泻;⑦冷汗淋漓;⑧肛门坠胀;⑨晕厥。舌象:舌质紫黯,可伴有瘀斑瘀点,苔白。脉象:脉沉紧。以上主症和次症中①项必备,加上②-⑨项中任意一项,结合舌脉,即可诊断。
1.3 纳入标准 ①符合PD的西医诊断标准;②符合寒凝血瘀证的中医辨证标准;③年龄在1635岁,月经规律,周期为2135天;④近两个月未服用治疗痛经的药物;⑤无人工流产等宫腔操作史。
1.4 排除标准 ①计划妊娠或哺乳期妇女;②经妇科检查或B超检查为子宫内膜异位症、子宫腺肌病等盆腔器质性疾病所致继发性痛经者;③合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重的全身性疾病或精神病患者;④过敏体质,对两种或两种以上的药物、食物过敏,或对本试验用药己知成分过敏者;⑤正在参加其他临床药物试验,或正在使用与本试验药物有类似治疗作用的药物者。

1.5 治疗方法 中药组患者给予中药免煎颗粒+布洛芬缓释胶囊模拟剂治疗。中药免煎颗粒由北京康仁堂药业有限公司提供,组成:醋香附批号1501833217013951,醋延胡索批号1601788317019681,肉桂(批1600413117016881,干姜(批号1601641217016762,盐小茴香(批号1602098117010451,川芎
批号1601773117017941,当归批号1602027117017511,白芍批号1501565117015361,煨肉豆批号1500393317018401,生蒲黄批号1502537216019001,制没药批号1601962117023641),赤芍(1601530117015741,陈皮(批号1601822117018141,生甘草(批号1501653117021831。服药方法:于经前3天开始服药,开水冲服,每日1剂,分早晚2次服用,连服6天,经行腹痛最甚日加服1剂, 4次服用,每6小时1次。布洛芬缓释胶囊模拟剂由株洲千金药业股份有限公司提供,成分和批号:80%微晶纤维素+20%蔗糖粉:20170719036,服药方法:于疼痛发作日服用,每次1粒,每日2次。
布洛芬组患者给予布洛芬缓释胶囊+中药免煎颗粒模拟剂治疗。布洛芬缓释胶囊(中美天津史克制药有
限公司,国药准字 H109000890.3g,服药方法同布洛芬缓释胶囊模拟剂。中药免煎颗粒模拟剂由北京康仁堂药业有限公司提供,组成和批号:20%覆盆子+80%糊精:1602138117021121,服药方法同中药免煎颗粒。安慰剂患者给予中药免煎颗粒模拟剂+布洛芬缓释胶囊模拟剂治疗。服药方法同中药免煎颗粒和布洛芬缓释胶囊。
三组患者均连续治疗 3 个月经周期,治疗结束后随访 3 个月经周期。
1.6 观察指标
1.6.1 主要疗效指标 ①下腹疼痛程度(采用视觉模拟评分法VAS[13];该方法是取10cm长的标尺,两端分别标有数字“0”和数字“10”,其中“0”代表无痛,“10”代表最剧烈的疼痛。让患者在标尺上标出相应位置以代表自己疼痛程度,由此可反映出疼痛强度的数值,可精确到毫米,此数值即代表相应评分。②腹痛累计时间:记录患者整个经期腹痛的累计时间,按分钟记录。
1.6.2 次要疗效指标 ①中医症状评分参考《中药新药临床研究指导原则》[11]制定:主症:经前或经期小腹冷
痛拒按,得热痛减按症状轻重分为 4 个等级:无腹痛,记为 0 分;小腹轻微冷痛,拒按,得热痛减,记为 3
分;小腹冷痛可忍,拒按,得热痛减,记为 6 分;小腹冷痛剧烈,拒按,得热痛减,记为 9 分。次症:经血黯或有瘀块,块下痛减、经血量少或经行不畅、面色青白、肢冷畏寒、恶心呕吐、腹泻、冷汗淋漓、肛门坠胀、晕厥按症状有、无分别记为 2 分、0 分。②实验室指标:流式细胞术检测患者经期血清中 CD3+CD4+CD8+细胞百分比及CD4+/CD8+比值,试剂盒Biolegend 公司;批号分别为 300306300514344706,流式细胞仪Beckman 公司,型号 Epics XL
1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]制定中医症状积分疗效判定标准:疗效指数n
治疗前积分-治疗后积分÷治疗前积分〕×100%。痊愈:治疗后各临床症状基本消失,n90%;显效: 治疗后各临床症状明显减轻,90%>n70%;有效:治疗后各临床症状减轻,70%>n30%;无效:治疗后各临床症状无改善,甚至加剧,n30%
1.8 安全性评价 监测患者治疗前后的血常规、尿常规、肝功生化和心电图变化,并详细记录可能出现的任何不良反应,包括不良反应的发生时间、临床症状、持续时间、处理措施及消失时间。
1.9 统计学方法 应用SPSS25.0统计软件进行数据处理,统计结果计量资料以均数±标准差(`s)表示,计数资料以频数及构成比表示。组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验,组内比较采用配对t 检验或Wicoxon符号秩和检验,等级资料采用多组有序分类变量资料的秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
2.1 三组患者 VAS 评分比较
2.1.1 三组患者治疗前后 VAS 评分比较 与本组治疗前比较,中药组和布洛芬组 VAS 评分显著降低P<0.01);治疗后与安慰剂组比较,中药组、布洛芬组 VAS 评分降低,差异有统计学意义(P<0.01。见表 1

1 三组患者治疗前后 VAS 评分比较`x±s,分
Table 1 Comparison of VAS scores in three groups before and after treatment`x±sscore
组别
例数
时间
VAS 评分
中药组
35
治疗前
5.61±1.93
 
 
治疗后
2.00±1.481,2)
布洛芬组
33
治疗前
5.73±1.59
 
 
治疗后
2.33±1.781,2)
安慰剂组
33
治疗前
5.33±1.57
 
 
治疗后
4.88±2.13
注:与本组治疗前比较 1)P<0.01;与安慰剂组治疗后比较 2)P<0.01 3
2.1.2 三组患者停药个月经周期 VAS 评分比较 与本组治疗前比较,中药组、布洛芬组 VAS 评分均显著降P<0.05P<0.01;与本组治疗后比较,布洛芬组 VAS 评分明显升高,差异有统计学意义P<0.01;停 3 个月经周期与安慰剂组和布洛芬组比较,中药组 VAS 评分均显著降低(P<0.01。见表 2
2 三组患者停药 3 个月经周期 VAS 评分比较`x±s,分)Table 2 Comparison of VAS scores in three groups during 3 menstrual cycles after drug withdrawal`x±sscore
组别 例数 停药 3
个月经周期
停药 3 个月经周期-疗前
停药 3 个月经周期-治疗后
中药组         35 2.10±1.65245) -3.51±1.7945) 0.10±1.095) 布洛       33 4.62±2.1313) -1.11±1.66 2.29±1.764) 安慰       33 5.09±2.24 -0.24±1.30 0.21±1.43
注:与本组治疗前比较 1) P<0.052) P<0.01;与本组治疗后比较 3)P<0.01;与安慰剂组停药 3 个月经周期比较
4)P<0.01;与布洛芬组停药 3 个月经周期比较 5)P<0.01
2.2 三组患者腹痛累计时间比较
2.2.1 三组患者治疗前后腹痛累计时间比较 与本组治疗前比较,中药组、布洛芬组腹痛累计时间均显著减少
P<0.01;治疗后与安慰剂组比较,药组、布洛芬组腹痛累计时间均显著减少,差异有统计学意义P<0.01)。见表 3
3 三组患者治疗前后腹痛累计时间比较` x±s,分钟)
Table 3 Comparison of cumulative time of abdominal pain in three groups before and after treatment` x±smin 组别 例数 时间 腹痛
中药组 35 治疗前 560.29±353.56
治疗后 111.29±125.0012)
布洛 33 治疗前 528.18±430.77
治疗后 161.52±185.1512)
安慰 33 治疗前 558.79±431.62
 
治疗后 403.94±385.88
 
 
2.2.2 三组患者停药个月经周期腹痛累计时间比较 与本组治疗前比较,中药组腹痛累计时间显著减少
P<0.01;与本组治疗后比较,布洛芬组明显增加P<0.01;停药 3 个月经周期与安慰剂组和布洛芬组比较,中药组腹痛累计时间评分均显著降低P<0.01。见表 4
三组患者停药 3 个月经周期腹痛累计时间比较`x±s,分钟)
Table 4 Comparison of cumulative time of abdominal pain in three groups in three menstrual cycles after drug withdrawal`x±smin
组别
例数
停药 3 个月经周期
停药 3 个月经周期-
治疗前
停药 3 个月经周期-
治疗后
中药组
35
157.49±193.461,3,4)
-402.80±296.093,4)
46.20±167.444)
布洛芬组
33
403.94±416.262)
-124.24±174.30
242.42±332.073)
安慰剂组
33
477.27±403.84
-81.52±152.03
73.33±168.42
注:与本组治疗前比较 1)P<0.01;与本组治疗后比较 2)P<0.01;与安慰剂组停药 3 个月经周期比较 3)P<0.01 与布洛芬组停药 3 个月经周期比较 4) P<0.01

2.3 三组患者中医症状积分疗效比较 中药组总有效率为 91.43%,高于布洛芬组χ2=-2.971P<0.01,布洛芬组高于安慰剂组(χ2=-2.371P <0.05。见表 5
三组患者中医症状积分疗效比较例,%
Table 5 Comparison of curative effects of traditional Chinese medicine symptom scores in three groupsn%
组别
例数
痊愈
显效
有效
无效
总有效
中药组
35
8(22.86)
13(37.14)
11(31.43)
3(8.57)
32(91.43)
布洛芬组
33
4(12.12)
3(9.09)
15(45.45)
11(33.33)
22(66.67)
安慰剂组
33
1(3.03)
3(9.09)
6(18.18)
23(69.70)
10(30.3)
2.4 三组患者治疗前后细胞亚群比较 与本组治疗前比较,治疗后中药组 CD3+CD4+百分比和 CD4+/CD8+ 比值明显升高,CD8+百分比明显降低,差异均有统计学意义P<0.01;治疗后与布洛芬组和安慰剂组比较,中药组CD4+百分比和CD4+/CD8+比值明显升高,CD8+百分比明显降低,差异有统计学意义P<0.05P<0.01)。见表 6
三组患者治疗前后T 细胞亚群比较(`x±sTable 6 Comparison of T cell subsets in three groups before and after treatment`x±s
组别
例数
时间
CD3+/%
CD4+/%
CD8+/%
CD4+/CD8+
中药组
35
治疗前
治疗后
71.12±5.05
73.74±5.341)
35.81±4.11
38.85±4.851,3,4)
32.37±5.20
29.86±3.951,2,4)
1.13±0.25
1.35±0.311,3,
 
 
 
 
 
 
4)
布洛芬组
 
安慰剂组
33
 
33
治疗前治疗后
治疗前
72.26±6.29
71.83±6.58
70.82±7.15
35.88±4.45
35.67±5.01
35.19±5.39
33.01±6.29
33.26±6.25
32.70±5.71
1.14±0.30
1.12±0.30
1.11±0.27
 
 
治疗后
71.15±5.67
35.40±4.72
32.58±4.96
1.13±0.25
注:与本组治疗前比较 1)P<0.01;与安慰剂组治疗后比较 2)P<0.053)P<0.01;与布洛芬组治疗后比较 4)P<0.01
2.5 安全性评价 研究过程中中药组例轻度腹泻,布洛芬组 1 例恶心,未发生其他不良反应。
讨论
中医学认为,PD 主要分为实证和虚证,在临床中,以实证更为多见,主要包括气滞血瘀证、寒凝血瘀证和湿热瘀阻证,其中,寒凝血瘀证是临床最常见的证型[14]。因血得寒则凝,寒客冲任,胞宫、胞脉瘀阻, 收引挛缩,发为痛经。近年来,有学者对防治 PD 的中医复方进行数据挖掘,对主要药物、药对()规律进行探讨,结果显示治疗 PD 常用的中药以温性药及活血化瘀止痛药为主[15]。可见,寒凝血瘀是 PD 的主要病机, 温经化瘀止痛法是PD 的重要治法。本研究中温经化瘀止痛方剂为王东梅教授临床经验方,方中肉桂温经散寒,醋延胡索行气止痛,两者共为君药;盐小茴香、醋香附、当归、川芎、白芍温经散寒,行气活血,共为臣药。赤芍、生蒲黄、醋没药、干姜、煨肉豆蔻、陈皮温经活血,化瘀止痛,共为佐药。生甘草调和诸药, 缓急止痛,为使药。全方通中有补,散中有收,共奏温经散寒,活血止痛之效。研究结果显示温经化瘀止痛法治疗PD 具有临床疗效显著,副作用少,不易复发等优势。
随着对 PD 发病机制研究的深入,越来越多的学者发现免疫系统异常与痛觉过敏密切相关。李杰等[16]基于网状药理学研究对四物汤治疗PD 的作用靶点和途径进行预测,结果共筛选出 16 种成份、16 个靶标蛋白、
24 条信号通路,其中包括免疫相关的靶标蛋白和通路,表明免疫异常是 PD 的重要发病机制。陈盼碧等[17] 研究发现PD 模型大鼠脾脏NK 细胞活性较正常组明显降低,表明 NK 细胞活性异常可能是PD 发生的机制之一。有临床和实验研究证明肥大细胞高表达,引起物质、组胺等致痛物质释放,子宫平滑肌过度痉挛收缩PD 发生的重要免疫机制[18-19]
T 淋巴细胞来源于骨髓多能干细胞,成熟于胸腺,经淋巴和血液循环作用于全身免疫器官和组织,是人体免疫系统的重要组成部分。CD4+ CD8+T 淋巴细胞的两类亚群,其中,CD4+为辅助性T 细胞,具有增 B 细胞、T 细胞等免疫细胞增殖分化的功能;CD8+则可抑制免疫应答,杀伤 T 细胞等免疫细胞,具有细胞毒作用。王瑞霞等[20]分别对正常妇女和PD 患者月经期、卵泡期、排卵期和黄体期外周血中 CD4+CD8+分比及 CD4+/CD8+进行分析,发现PD 患者整个经期CD8+百分比均高于正常妇女,而经期和卵泡期CD4+CD4+/CD8+明显低于正常妇女,提示PD 患者存在免疫功能低下。多项实验研究亦发现PD 模型大鼠CD3+CD4+CD4+/CD8+均低于正常组,而 CD8+明显高于正常组[21-23]
本研究结果显示,温经化瘀止痛法能够明显缓解患者腹痛程度,减少疼痛持续时间,改善痛经伴随症状和 T 细胞亚群失调。推测温经化瘀止痛法可能通过调节T 细胞亚群失调治疗PD,今后研究中将进一步深入探讨其潜在作用机制。
参考文献

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