中医药护肝治疗的几个理论与实践问题
护肝治疗是临床多种肝脏疾病应用最广泛、也是最重要的治疗环节，所谓护肝治疗或称保肝治疗，是指应用药物减轻肝细胞和组织损伤，促使受损肝细胞修复与再生，从而改善肝脏生化指标，恢复肝脏功能，促使疾病向愈的治疗方法。有效的护肝治疗还可消除肝纤维化发生的启动因素，从而减少肝硬化发生的机会，其意义是重要的。中医药护肝治疗的研究已经进行了多年，积累了丰富的经验，已经成为我国护肝治疗难能替代的重要途径和方法，但如何从总体上认识和把握这一领域的一些理论与实践问题，仍然需要我们去进行深入而系统的研究与探讨。
一、中医药护肝治疗的现状与存在的问题
我国中西医结合肝病研究最早即起始于中医药护肝治疗，自五十年代起就受到中医药降酶退黄等作用的启发，近二十年来，随着中西医结合肝病研究的蓬勃开展，中医药辨证复方、单方单药、中成药、中药提取物制剂的广泛应用，如五味子制剂（联苯双脂）、垂盆草制剂（垂盆草冲剂）、女贞子制剂（齐墩果酸片）、山豆根制剂（肝炎灵）、水飞蓟制剂（益肝灵等）、甘草制剂（甘利欣、美能）等已成为我国护肝药物的主流，有的已成为常规治疗的必用药物，发挥了难能替代的重要作用，这些药物分别具有不同的作用途径与机制，适应范围十分广泛，选择空间十分宽阔，极大地丰富了肝病的治疗学内容，也使中医药护肝治疗成为中西医结合肝病研究的最重要领域。
同时应该看到，这一领域还存在一些问题需要我们去进行思考与解决，这些问题主要为以下三个方面：首先是辨证中药复方护肝疗效的不确定性，辨证论治仍然是中医药护肝治疗最重要的方法，但目前仍普遍存在较大的用药随意性，对反映肝损害的某些具体指标缺乏较强的针对性。因此，就护肝疗效而言，就具有不确定性，难以经得起重复；同时因肝损害状态与程度与辨证所依据的“证”常无必然关联，因此，往往出现客观指标与证候疗效的分离和不同步。其次，某些护肝降酶的中成药和中药提取物制剂普遍存在作用较为单一，难以收到较好的综合疗效。其三，绝大部分护肝中成药和中药提取物制剂均普遍存在较高的酶学指标反跳率，有人统计五种五味子剂型总降酶率达90.2%，平均降酶天数为19.7天，其反跳率在40.%～69%之间；垂盆草制剂治疗慢性肝炎，ALT复常率在73.6%～82之间，复发率在29%～53%之间；肝炎灵、益肝灵、甘利欣等也均有较高的反跳率。更为重要的是，目前，国内对上述药物的应用时机、方法、剂量、疗程及如何通过递减用量来防止指标反跳与复发均未形成共识，基本上任由临床医生凭经验自行其事，这一现状与临床要求是极不适应的，这也促使我们去对这一领域的一些问题进行更深入的思考。
二、肝损伤的发生机制与主要标志
肝损伤是指在一系列理化因素的作用下，肝细胞发生不同程度的肿胀、变性、坏死和凋亡，是各种肝病发生发展的最基本的病理状态。肝损伤可由不同原因引起，如病毒感染、自身免疫反应、药物、毒物、乙醇及代谢障碍等。目前，肝损伤的发生机制已被初步认识与阐明，一般认为分为化学性损伤和免疫性损伤两大类。肝损伤的化学机制包括：肝细胞质膜的损伤（细胞膜、线粒体膜等）、自由基损害、线粒体功能失调、细胞内离子浓度改变、代谢紊乱等；免疫性损伤包括：TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子及NO的介导、补体系统的激活、枯否细胞与中性细胞等细胞间的相互作用及免疫变态反应的参与等。各种因素引起的肝损伤基本上都囊括了这两种发生机制，又根据病因不同而各有所侧重。
丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）是最敏感的肝损伤生化检测指标，肝内富含这两种酶，肝内ALT含量为血清中的100倍，浓度比血清中高1000～5000倍，当肝细胞被破坏，细胞膜通透性增高及线粒体损伤时，ALT、AST活性即可增高，只要有10%的肝细胞坏死，就可使血清酶活性增高1倍。因ALT在肝细胞内主要分布于细胞质水溶相中，而AST80%分布于线粒体内，少数分布于水溶相。当轻度肝细变性、细胞膜通透性增加，从细胞内释放出的主要是ALT，而当肝细胞严重病变或坏死时，线粒体内AST便释放出来，故肝脏炎症轻时AST/ALT比值下降，重时则上升。ALT、AST检测不仅仅对诊断和预后具有重要意义，也是多种肝病疗效判定的重要依据。
三、中医药护肝治疗的作用途径
中医药护肝治疗的主要途径有以下几个方面：
1、减轻肝实质炎症    研究表明，虽然引起肝损伤的原因很多，但肝组织对任何致病因子的应答反应大体是一致的，一些中医治法和方药可以减轻实质炎症，减少肝细胞炎性渗出物和炎细胞浸润，减少肝细胞坏死病灶，促使肝细胞修复与再生，这类药物主要包括清热解毒药如败酱、板蓝根、大青叶、双花、连翘、黄芩、虎杖、生甘草、公英、田基黄等；清热利湿药如车前草、竹叶、赤小豆、苍术、白术等；疏肝利胆药如柴胡、茵陈、栀子、金钱草、海金砂、大黄、羚羊粉等。另外，甘草、黄芩、当归、连翘、柴胡、茵陈等药还能增强肝脏解毒功能，使肝细胞内肝糖元蓄积增加，促进肝内物质代谢，其中又以甘草解毒作用最强，临床应用频率也最高。
2、改善肝脏微循环    肝脏的微循环单位（即肝腺泡）是指一群肝实质细胞围绕着一条终末门静脉和伴行的肝动脉与终末肝静脉之间的网状微循环结构，肝细胞能够从血液中获取充分的营养物质和氧，不仅有赖于肝脏有足够的血流量，而且是以肝脏没有微循环障碍为前提的。活血化瘀法和相应的方药如丹参、丹皮、赤芍、当归、水红子、泽兰、红花、马鞭草、鸡血藤、三七粉等，能扩张血管、改善门静脉血流和肝内血液循环，防止微血管内凝，促进纤溶功能，减少部位缺血状态，丰富肝细胞营养，从而发挥减轻肝损伤、加速病灶修复等作用。
3、改善肝细胞周围的酸碱环境    研究表明，肝细胞周围是酸性环境时，ALT不易向外释放，从而使ALT、AST等生化指标改善。酸甘化阴药如五味子、乌梅、山楂、木瓜、鱼腥草、杭芍、牛膝等能调节肝细胞周围的酸碱环境，减轻酶的渗出，从而达到降酶目的，也有人认为这些药物是通过稳定细胞膜降低肝细胞通透性而达到护肝作用的。
4、调节免疫功能    多种原因引起的肝损伤特别是病毒性肝炎的发病机制中与免疫系统的参与密切相关，肝细胞损害通常为病毒诱发免疫反应所致，因此，调节免疫功能也是护肝治疗的重要途径，其中尤以抑制免疫反应对减轻肝组织损害最为重要，大部分清热解毒药如黄芩、黄连、虎杖、板蓝根、大青叶、龙胆草、茵陈、大黄、生甘草、连翘等，活血化瘀药如丹参、赤芍、丹皮、川芎、红花、莪术等都具有较强的抑制免疫的作用，而临床上这些药物又恰恰是护肝治疗所常用的。
5、调节脂质代谢    全身及肝内脂质代谢紊乱是脂肪性肝损伤的重要原因，在脂肪肝患者中TG升高者可达60%～80%，调节全身及肝内脂质代谢是治疗脂肪性肝损伤的重要途径之一。研究表明，许多单味中药和复方都具有较好的降脂和调节肝内脂肪代谢的作用，如枸杞子、决明子、山楂、泽泻、甘草、白术、胆草、三七、菊花等均可通过不同的途径降低TG、Tch水平，减轻肝细胞的脂肪沉积、增加肝糖元的合成，促进肝细胞修复，从而减轻肝细胞变性坏死程度。
四、中医药护肝治疗的作用机制
1、 一般性作用机制    中医药护肝治疗的作用机制，一般认为与下列因素有关：①对机体生物膜有直接保护作用，如柴胡皂苷、甘草皂苷等中药成分；②促进机体肾上腺分泌糖皮质激素，发挥应激性保护作用；③改变肝细胞膜机能，降低膜通透性，如五味子、垂盆草等降酶与其使肝细胞膜通透性降低使肝细胞内ALT渗出减少有关；④促进肝细胞内蛋白质，肝糖元合成，促进肝细胞的修复与再生，如人参皂苷、黄芪多糖等均有此作用；⑤增强肝脏解毒功能，其主要机制为：一是吸附作用，如甘草对许多药物具有吸附作用，减少了机体对毒物的吸收，二是水解释放出葡萄糖醛酸与毒物结合而起到解毒作用，三是促进肾上腺素释放糖皮质激素，从而对抗应激反应，如甘草、五味子即有此作用，四是诱导肝药酶作用，提高解毒能力。
2、细胞分子机制    中医药护肝治疗作用已深入到细胞分子学机制的探讨，有些作用机制已得到认识与阐明。主要有：①减少致炎和凋亡相关介质的产生，如有研究证实制大黄、败酱、赤芍、石菖蒲等组成的复方制剂可以降低主要致炎和凋亡相关介质TNF-α；②研究证明对白介素的调节是中医药抗肝损伤的主要机制；③抑制介导细胞凋亡的膜蛋白Fas和Fasl的表达有助于减轻肝损伤程度；④抗自由基损伤，自由基损伤是各种肝损伤机制的共同通路之一，研究证明五味子提取物，胡黄连总皂苷等具有明显抑制肝线粒体膜脂质过氧化和超氧阴离子自由基的作用，从而抑制免疫性肝损伤等。
总之，中医药护肝治疗是通过多层次、多方位、多靶点的作用机制得以实现的，除以上实验研究的结论外，中医药调整人体机能、增强抗病能力等综合疗效也是促使肝损伤恢复的重要因素。实验研究的结论为我们提供了中医药护肝治疗的药理学依据。
五、中医药护肝治疗临床应把握的几个问题
1、中医药护肝治疗的疗效目标   
中医药护肝治疗追求的疗效目标有以下四个方面：
（1）  生化指标复常   如前所述，肝损伤时以ALT、AST活性增高为标志，因此，促使ALT、AST复常及其他相关指标如ALP、TBil等改善或恢复是中医药护肝治疗的首要目标。当然影像学、免疫学甚至病理学的改善或恢复同样是医患所共同期盼的。
（2）  症状体征改善   肝损伤时可有相应的临床症状和体征，如恶心、厌油、呕吐、乏力、发热、纳呆、失眠、肝肿大等，这些不适会使患者感到痛苦，在改善生化指标的同时，改善或清除这些症状体征是重要的。
（3）  收效迅速快捷   在尽可能短的时间内以尽可能快的速度使ALT、AST及TBiL等生化指标复常，使症状体征改善。
（4）  疗效巩固持久   在ALT、AST等生化指标复常后不反跳或最大程度地降低其反跳率，使ALT、AST等生化指标持续正常，以保持病情的稳定。
2、治疗时机的把握   
临床上中医药护肝治疗时机的选择主要依据ALT、AST、TBiL等肝脏生化指标的变化，只要ALT、AST升高，即可进行中医药护肝治疗。一般情况下，ALT、AST轻度升高，在100U/L以下，并兼有相应的症状时，可单用中药复方，进行辨证治疗，如应用清热解毒药、清肝利胆药、行气活血药等；ALT、AST中度升高，在100U/L～200U/L之间时，可用口服降酶中成药或中药提取物制剂，如降酶灵、甘利欣、美能、西利宾胺等药，并辅以中药复方以针对相应的症状体征；ALT、AST重度升高，数值在200U/L以上者，常需要静脉用甘利欣、美能或配合西药谷胱苷肽、佳美等，以迅速改善生化指标，并辅助相应的中药复方治疗，以针对相应的症状与体征，同时增强抗炎护肝的作用。一般说，轻度损害中药复方是主导，中度损害，中药复方作联合，重度损害，中药复方是辅助，待肝脏生化指标复常后，还可辨证论治用中药复方以巩固疗效。当然，以上并非一成不变的固定模式，还要根据患者具体情况决定治疗与用药。
3、治疗方法的正确运用
（1）中药复方辨证治疗   其基本原则应当是以肝损伤，ALT、AST升高为靶点，以减轻肝脏炎症促使ALT、AST复常为目标，以减轻相应的症状体征为辅助，这就要求在总结证候规律的基础上，确定相对固定的治法与方药，组方应在君臣佐使原则指导的前提下，适当参考药理学研究结论，以提高方药对肝损伤的针对性。其基本模式为：基本方（护肝降酶，以辨病为主）+适当的加减范围（改善症状和体征，以辨证为主），因为护肝治疗目标只有一个，因此，基本方应相对固定，也可设多个不同的基本方，以适应不同病因和病情。又因为症状体征往往因人而异，因此可灵活加减运用。这样主次分明，才有望收到较好的疗效。
（2）关于防止护肝降酶药物停药后反跳与复发   如上所述，多数护肝降酶药物都有较高的反跳率，根据其反跳率高低排序依次为五味子制剂、甘草制剂、山豆根制剂、垂盆草制剂、水飞蓟制剂等，对降酶药的合理选用，对疗程的科学设定，对用量的循序递减都是防止反跳的有力措施，如联苯双脂一开始可用10粒/次，每日3次，一月后复查如ALT、AST复常，则可依次递减为每次8粒、6粒、4粒、2粒，每日3次；然后减为每次1粒，先每日3次，依次递减为每日一次、间日一次、每周二次，以上剂量各服2周，最后停药。再如甘利欣开始用150mg（3支），用3周，ALT、AST复常后可减为100mg（2支）用2周，50mg（1支）用1周，复查ALT、AST仍正常，仍需服用甘利欣胶囊以巩固疗效；一般口服降酶中成药常规量一个月，ALT、AST复常后，改为1/2用量2周，1/3用量1周，以求巩固。当然以上纯属个人经验与看法，不一定就是最佳方案，但笔者始终认为这种递减用量的方法是防止反跳的有效措施，惜目前国内对疗程、递减用量和速率等均未形成共识。
（3）关于针对病因的治疗   中医药护肝治疗的重要性已如前述，护肝治疗是解决各种病因导致的共性的肝损伤这一病理结果，最佳护肝疗效有时还离不开有效的病因治疗，如对乙型肝炎的抗病毒治疗，或酒精性肝损害的戒酒，药物性肝损害的及时停药，对糖尿病引起脂肪性肝损害则要有效地控制血糖等等，只有因果兼顾，标本同治，才会收到良好的护肝疗效。
护肝治疗是临床上绝大部分肝病患者必不可缺的治疗过程，其重要性不言而喻，中医药在这一过程中发挥的作用是举足轻重的，也是不可替代的。对目前尚存在的一些问题，需要我们经常从临床实践的角度去进行科学的观察与总结，从学术理论的高度去进行深入的思考与探索，以便发现规律、积累经验、完善方法，最终形成共识并制定出临床适用的护肝治疗常规，以造福于广大患者并适应于中西医结合肝病研究的客观需要。